Fonte: IMM Communication Office

Mecanismo de defesa das células previne alterações no ADN que podem conduzir ao cancro – Investigadoras do iMM Lisboa recebem Prémio da Sociedade Portuguesa de Genética Humana

9 de novembro de 2015 – O Prémio da Sociedade Portuguesa de Genética Humana (SPGH) foi este ano atribuído a Sílvia Carvalho e Alexandra Vítor, investigadoras do iMM Lisboa, responsáveis por um projeto sobre mecanismos reparadores de ADN, segundo comunicação da Presidente da SPGH, Dra. Margarida Reis Lima.

Intitulado “SETD2 is required for DNA double-strand break repair and activation of the p53-mediated checkpoint”, o estudo da responsabilidade das investigadoras do iMM Lisboa descreve o papel de uma proteína presente em todas as células do organismo, designada SETD2, nos mecanismos de resposta às lesões no DNA e na ativação de controlos celulares necessários para suprimir o desenvolvimento do cancro.

O nosso ADN está constantemente a ser danificado, seja pelo desgaste celular normal ou pela exposição a produtos químicos, ou à luz ultravioleta. Quando estas lesões ocorrem, as células recorrem a mecanismos que as detetam e reparam de modo a prevenir a acumulação de mutações ou outros erros genéticos que podem levar ao aparecimento de cancro.

Com este estudo, os investigadores identificaram de que modo a SETD2 permite a eficiente reparação de danos no ADN, permitindo assim perceber o porquê de diferentes tipos de cancro possuírem uma alta taxa de mutações no gene responsável pela produção desta proteína. Este estudo permite perceber com maior detalhe os mecanismos de reparação do ADN e fornece aos investigadores de todo o mundo um novo alvo terapêutico para combater o cancro.

Mais Informações sobre “SETD2 is required for DNA double-strand break repair and activation of the p53-mediated checkpoint”
O tipo de lesão de DNA mais agressiva consiste na quebra da dupla hélice de DNA. Este tipo de lesão é detetada por uma enzima chamada ATM e pode ser reparada por duas vias distintas. Uma dessas vias corrige a quebra ao simplesmente ligar as extremidades da dupla hélice de DNA, o que pode dar origem a vários erros. Enquanto que a outra via é mais viável pois utiliza uma região de DNA não lesada como molde para copiar a informação perdida e corrigir a lesão existente. Falhas na reparação destas lesões de DNA podem levar ao desenvolvimento de mutações e, em última instância, de cancro.

A proteína p53 é conhecida como sendo uma proteína que participa nas vias de resposta a lesões do DNA e, como tal, tem um papel supressor de tumores. A maioria dos cancros apresenta mutações no gene que codifica esta proteína. Porém, existem alguns cancros, como o carcinoma renal de células claras (cRCC, a forma mais comum de cancro do rim) que não têm mutações no gene p53 mas que, ainda assim, conseguem silenciar esta proteína através de um mecanismo que era desconhecido. Por norma, pessoas com este tipo de cancro do rim, têm uma elevada frequência de mutações num gene chamado SETD2 que atua modificando as histonas à volta das quais o DNA se enrola.

Este estudo permitiu concluir que a atividade da SETD2 é essencial para a eficiente reparação de danos no DNA. Os autores descobriram a modificação das histonas pela SETD2, sinalizando o recrutamento de fatores envolvidos na via de reparação DNA que utiliza uma região de DNA não lesado como molde.
Este estudo demonstrou ainda que mutações no gene SETD2 são suficientes para inativar a proteína p53, explicando o porquê desta proteína não ser funcional em cRCC, apesar da baixa frequência de mutações no gene que a codifica.

Nota Biográfica: Sílvia Carvalho Sílvia Carvalho iniciou o seu percurso em investigação científica em 2008, no Instituto de Higiene e Medicina Tropical (IHMT), onde estudou o efeito da cloroquina na transcrição de receptores membranares do Plasmodium falciparum. Em 2009, após concluir a sua licenciatura em Análises Clínicas e Saúde Pública, Sílvia deixou o IHMT e dedicou-se ao diagnóstico do vírus H1N1 no laboratório de Virologia da Genomed, uma companhia start-up sediada no Instituto de Medicina Molecular (IMM). No final de 2009, Sílvia Carvalho juntou-se ao laboratório liderado por Maria do Carmo-Fonseca no IMM, onde investigou mecanismos de expressão genética. Em 2012, após receber o seu grau de mestre em Biologia Molecular e Genética, mudou-se para o laboratório de Sérgio de Almeida, também no IMM, e onde, até ao momento, estuda a dinâmica da cromatina durante a transcrição e na reparação de lesões no DNA. Sílvia Carvalho é co-autor de um artigo e autor de outros dois artigos científicos publicados em revistas internacionais (factor de impacto combinado > 30), e que somam até à data cerca de 150 citações. Em 2011, um dos seus artigos foi distinguido com o Prémio Pfizer para a melhor investigação básica.

Nota Biográfica: Alexandra Vitor
Alexandra Vitor concluiu a sua licenciatura em Biologia Celular e Molecular pela Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade Nova de Lisboa, em 2011. Durante este ano realizou um estágio no Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB) no Laboratório de Farmacocinética e Análise Biofarmacêutica. No final de 2011 integrou o mestrado de Biologia Humana e Ambiente, da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa. Em 2012 e 2013 desenvolveu a tese de mestrado no Sérgio de Almeida Lab, no Instituto de Medicina Molecular Lisboa (iMM Lisboa). O trabalho realizado neste laboratório resultou na publicação do artigo “SETD2 is required for DNA double-strand break repair and activation of the p53-mediated checkpoint”. Em 2014, iniciou o doutoramento no âmbito do programa doutoralLisbonBioMed (iMM Lisboa) no Sérgio de Almeida Lab. O seu trabalho de investigação foca-se nos principais mecanismos moleculares que detetam, sinalizam e reparam lesões no DNA. O principal objetivo passa por perceber, a nível molecular, de que modo a estrutura da cromatina influencia a reparação do DNA e qual o seu papel na manutenção da integridade do genoma.