A equipa de investigação (da esquerda para a direita): Margarida Figueira; Claus Azzalin; Bruno Silva

Localizadas nas extremidades dos cromossomas estão estruturas chamadas “telómeros” que em células normais se tornam mais curtos à medida que as células se dividem. Com o encurtamento dos telómeros é desencadeado um processo que conduz à paragem de divisão das células ou à morte celular. Contudo, as células tumorais adotam diferentes estratégias para ultrapassar este mecanismo de controlo que “conta” o número de vezes que uma célula se dividiu. Uma destas estratégias usada é a via alternativa da extensão dos telómeros (designada por ALT), que garante uma capacidade de proliferação ilimitada por algumas destas células. Agora, o grupo de investigação liderado por Claus M. Azzalin, investigador principal do iMM descobriu que uma enzima humana denominada de FANCM (anemia de Fanconi, grupo de complementação M) é estritamente necessária para a sobrevivência de células tumorais ALT. Os resultados agora publicados na revista Nature Communications* sugerem que estratégias futuras que visam a atividade desta molécula em células tumorais ALT podem constituir a base de um novo protocolo terapêutico para o tratamento destes tumores.

Os tumores ALT compreendem aproximadamente 10% dos tumores humanos, desenvolvem-se maioritariamente em crianças (por exemplo, o osteossarcoma juvenil) e são particularmente resistentes à quimioterapia convencional. “Ao contrário do mecanismo canónico de alongamento dos telómeros, que ativa a enzima telomerase, essas células tumorais usam especificamente esse caminho alternativo que é insensível a abordagens terapêuticas baseadas na inibição da telomerase”, explica Claus Azzalin.

“Estudos anteriores mostraram que nestas células deve ser mantido um dano contínuo nos telómeros para promover o alongamento dos telómeros. Este cenário implica que este dano esteja num limiar específico – tem que ser alto o suficiente para desencadear o alongamento dos telómeros, mas não demasiado alto ao ponto de induzir a morte celular”, diz Bruno Silva, pós-doutorado e primeiro autor deste trabalho. Usando uma série de ensaios baseados em biologia molecular, biologia celular e bioquímica, a equipa encontrou um papel importante para a FANCM, um componente dos mecanismos de reparação de erros do DNA da célula. “O que descobrimos é que as células ALT requerem a atividade da FANCM para prevenir a instabilidade dos telómeros e a consequente morte celular”, diz Bruno Silva. “Quando removemos a FANCM das células tumorais ALT, os telómeros ficam muito danificados e as células param de se dividir e morrem muito rapidamente. Isso não é observado em células tumorais que têm atividade da telomerase ou em células saudáveis, o que significa que é uma característica específica das células tumorais ATL”, explica Claus Azzalin.

“Na nossa opinião, isto é muito estimulante porque indica que se interferirmos com a atividade da FANCM de forma transiente nas células ALT, poderemos levar muito rapidamente à sua morte celular, estabelecendo uma potencial base para um protocolo terapêutico alternativo para este tipo de tumores”, acrescenta Claus Azzalin.

Este estudo foi desenvolvido no iMM em colaboração com a Genome Stability Unit e o Department of Medicine at St. Vincent’s Institute of Medical Research e University of Melbourne (Austrália) e o Institute of Biochemistry da ETH Zürich (Suíça). Este estudo foi financiado pela Swiss National Science Foundation, a Organização Europeia de Biologia Molecular (EMBO), a Fundação para a Ciência e a Tecnologia, o Cancer Council of Victoria, Australian National Health a e Medical Research Council, o Buxton Trust e o Victorian Government’s OIS Program.

*Bruno Silva, Richard Pentz, Ana Margarida Figueira, Rajika Arora, Yong Woo Lee, Charlotte Hodson, Harry Wischnewski, Andrew J. Deans, and Claus M. Azzalin (2019) FANCM limits ALT activity by restricting telomeric replication stress induced by deregulated BLM and R-loops. Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-019-10179-z

Cromossomas de células tumorais ALT sem a atividade de FANCM. A verde está o DNA dos telómeros, nas extremidades dos cromossomas a vermelho. As setas apontam para o DNA telomérico dissociado dos cromossomas, o que indica uma anomalia grave dos telómeros.

Inês Domingues

Diretora de Comunicação do iMM João Lobo Antunes