Este Texto não pretende fazer história, mas apenas relatar alguns factos que vivemos bem de perto, que conduziriam e acompanharam várias inovações disruptivas no campo da Medicina, Hepatologia, Imunologia, Virologia, Oncologia, Biologia molecular.

Alguns fatos e números. A doença hepática crónica e o carcinoma hepatocelular são a sétima causa de morte na Europa, a oitava em Portugal. As hepatites víricas são a sétima de causa de morte no Mundo. A hepatite B e C são vírus oncogénicos, afectando de momento cerca de 330 milhões em todo o mundo. Em Portugal a doença hepática crónica é a quinta causa de morte precoce. O risco de carcinoma hepatocelular em quem tem cirrose é de 10-40% ao fim de 10 anos.

Em 1986

Em 1986, a Clínica Universitária de Gastrenterologia, nessa altura integrada no Serviço de Medicina 2, era reconhecida como um dos melhores serviços de gastrenterologia de Portugal, senão o mais eclético e completo.

A opção pelo Hospital de Santa Maria foi, pois, consciente e deliberada, apoiada pelo Prof. Tomé Ribeiro, Director do Serviço/Unidade de Gastrenterologia do Hospital de São João, meu tio. Dois Professores da Faculdade de Medicina, muito conhecidos, eram nomes preponderantes nesse Serviço, Prof. José Pinto Correia e Prof. Miguel Carneiro de Moura. O fígado era um órgão algo misterioso, mas soava por esse País que o Prof. Carneiro de Moura era um apaixonado e entusiasta deste órgão, algo misterioso e místico. Por outro lado a imagem de marca da Escola Médica e do Hospital central e universitário, foram também o fator decisivo da escolha, apesar de não se antever facilidades, antes pelo contrário.

Prof. Carneiro de Moura

Por mero acaso, fiquei desde cedo ligado ao Prof. Carneiro de Moura e à sua equipa, orientado pelo Dr. António Saragoça, também ele um dos pioneiros em Portugal da moderna e estruturada hepatologia. Bem relembro os seus estudos sobre as consequências hepáticas (angiossarcoma) e mortais do uso do Torotraste pela Escola do nosso prémio Nobel, Prof. Egas Moniz.

Pelo terceiro ano do Internato da Especialidade, optei pelo fígado. Tive o ensejo de assistir a algumas reuniões do chamado “Clube do Fígado”, onde eram abordados temas como o transplante hepático.

Convocatória para reunião do “Clube do Fígado” sobre transplante hepático, 1987.

O Dr. Eduardo Barroso, estagiara no estrangeiro, regressando de lá muito entusiasmado com a possibilidade de o realizar em Portugal.  Eram múltiplos os contactos com grandes nomes da hepatologia internacional, como a Prof.ª Sheila Sherlock e o Prof. Roger Williams,  com quem aprendemos muito, tendo visitado os seus serviços no Reino Unido.

Nessa altura, fui encarregado pelo Prof. Carneiro de Moura da concepção e coordenação da vacinação contra a hepatite B, de todo o pessoal do hospital e de todos os alunos da Faculdade de Medicina. Sem internet, sem e-mails, sem telemóveis. Foi possível orientar as colheitas, os resultados dos marcadores, a administração das três doses e o seu controlo. Ao longo de vários anos, foram vacinados mais de cinco mil  alunos e profissionais de saúde.

Cartão entregue aos vacinados para controlo da eficácia e documentação das datas de vacinação. Dimensões idênticas a um cartão de crédito.

Foi o primeiro embate com o desafio de organizar e liderar um programa e de estudar a fundo uma importante doença do fígado, de âmbito mundial, com consequências potencialmente graves e mortais.

O “ciclo da doença do fígado” é muito variado e multifacetado: hepatite aguda, hepatite crónica, cirrose hepática, cirrose hepática descompensada (ascite, icterícia, encefalopatia, episódios hemorrágicos, etc.), carcinoma hepatocelular, transplante hepático, cuidados paliativos, e, por último, “fim de vida”.

Complexidade e variedade das formas clínicas da doença hepática.

Não-A, não-B (NANB) em 1989

Nesses tempos, não havia tratamento para a hepatite B, nem vacina para a hepatite A e o vírus da hepatite C não era conhecido. Conhecia-se bem as consequências das hepatites pós-transfusionais, com potencial evolução para cirrose e cancro do fígado. O tratamento com Interferão para as hepatites B e não-A, não-B (NANB) começaria nessa época (1986/7), e o Serviço foi um dos pioneiros no país e no mundo. A indústria farmacêutica apostou sempre, ao longo destes anos, no serviço e na equipa da hepatologia vírica (Prof. Fernando Ramalho, Prof. José Velosa e Prof.ª Fátima Serejo, Helena Glória, Miguel Raimundo, Antónia Saraiva), de modo que fomos tendo acesso aos mais inovadores tratamentos, ao que de melhor estava disponível na Europa e nos EUA. Os doentes permaneciam internados durante três meses, nos primeiros casos do uso de Interferão para o tratamento da hepatite B.

Nessa altura, não se falava ainda em NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis – esteatohepatite não alcoólica), PCR (Polymerase Chain Reaction), não havia transplante hepático em Portugal, não se tinha ainda descoberto o Fibroscan (elastografia hepática transitória que quase viria  a substituir a biopsia hepática), nem  se tinha ainda identificado o vírus da hepatite E.

Subitamente,  inesperadamente, em 21 de  abril de 1989, dois artigos com apenas cinco páginas são publicados, na revista Science. Estas cinco páginas viriam a revolucionar a hepatologia vírica e o mundo médico: é identificado o vírus da hepatite C, através de estudos em chimpanzés infetados com o vírus NANB e, ao mesmo tempo, são disponibilizados os primeiros testes diagnósticos (anti-VHC).

Até aí, a denominação deste vírus era de não-A, não-B (NANB). A unidade tinha organizado, há longa data, uma seroteca. Assim sendo, foi possível testar doentes com hepatite crónica, carcinoma hepatocelular e toxicodependentes. Fomos dos primeiros, em todo o mundo, a utilizar os testes para a deteção do anti-VHC no nosso laboratório (localizado no  Arquivo de Gastrenterologia, pertencente ao Centro de Gastrenterologia), tendo obtido os primeiros resultados em outubro de 1989, seis meses depois da publicação. Obrigado para sempre, menina Alice!

Laboratório da Clínica Universitária de Gastrenterologia no piso 2 (fotografia tirada em 2000).

À semelhança do que tem ocorrido noutros campos da História humana, já em 3 de agosto de 1974 (!) Alfred Prince de Nova Iorque, na revista Lancet, publica um artigo em que refere a suspeita da existência de um vírus responsável por algumas hepatites pós-transfusionais, hepatitis type C. Mas o termo não pegaria e foram precisos 15 anos para que o termo “hepatite C” fizesse parte do léxico médico! Pois é…

Um dos primeiros e grandes benefícios desta conquista foi proporcionar maior segurança transfusional. O anti-VHC viria a ser introduzido, em 1992, nos testes a realizar nas dádivas de sangue, tornando assim as transfusões muito mais seguras e eliminando a hepatite C pós–transfusional. Foi o primeiro projeto de microeliminação da hepatite C.

1989: epidemia C no consumo de drogas

Por outro lado, o diagnóstico das hepatites crónicas, das cirroses e do carcinoma hepatocelular associados à hepatite C tornou-se mais preciso. Outra das grandes vantagens foi a realização dos primeiros estudos sero-epidemiológicos: na hemodiálise, nos dadores de sangue, consumidores de drogas e na população geral.  Em relação aos consumidores de drogas, denominados nessa data toxicodependentes, foi fácil ter uma estimativa fiel, já que havíamos constituído a tal seroteca, com a preciosa ajuda de menina Alice, proveniente da colaboração entre o Prof. Fernando Ramalho e a consulta de psiquiatria. Os primeiros resultados revelaram uma prevalência de 83% nos consumidores de drogas por via intravenosa.

Exemplar das folhas de registo dos primeiros testes para deteção do anticorpo anti-VHC.

O serviço assinou algumas publicações, algumas na Acta Médica Portuguesa,  revelando os primeiros dados da seroprevalência do anti-VHC neste grupo. Pode dizer-se que estávamos perante uma epidemia de hepatite C entre os consumidores de drogas.

Os hepatologistas, desde sempre, tiveram  noção do impacto futuro desta  infeção nesta população de risco, em termos de aumento do número de casos de cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, transplante hepático e custos associados ao tratamento da hepatite C.

1989 e 1991: Unidade e Consultas de Hepatologia

Nesse mesmo período, foi criada a Unidade de Hepatologia em 1991, com nove camas, no piso 4, sob a direção do Prof. Fernando Ramalho.

Unidade de Hepatologia, criada em 1991, situada no Piso 4.

A Consulta de Hepatologia e de Hepatites Víricas tinha sido criada em 1989, curiosamente no ano em que se descobriu o vírus da hepatite C. bem como a consulta de hepatologia e de hepatologia vírica. O ambiente “hepatológico” era reforçado com várias reuniões que ocorriam no âmbito do chamado “Clube do Fígado”, a par de muitas reuniões de formação pós-graduadas e outras, nacionais e internacionais.

2005: Fibroscan®. Morreu a biopsia hepática?

Em 2005, a compra, para o Serviço, pelas mãos do Prof. Carneiro de Moura, do aparelho de elastografia hepática, Fibroscan®, veio revolucionar a prática da hepatologia.

Mudança de paradigma na avaliação da fibrose e da cirrose hepática com a elastografia hepática transitória (Fibroscan®).

A biopsia hepática quase desapareceu, particularmente no campo da hepatite C. Este exame, usando um feixe de ultrassons, permite avaliar, em cerca de  dois minutos, de forma não invasiva e através de  dez “pancadas” na zona do fígado, o grau de fibrose hepática. A acuidade do diagnóstico da cirrose é de aproximadamente 80%, semelhante à da biopsia hepática. Em 2007, publicámos dois artigos no Jornal Português de Gastrenterologia sobre os dados do serviço. Fomos o primeiro centro no país e um dos primeiros em todo o mundo a usar este aparelho, que nos deu a oportunidade de nos aproximarmos dos hepatologistas do Brasil (onde  a introdução do mesmo foi posterior ). Ao longo de vários anos, recebemos 15 colegas oriundos de cidades como São Paulo, Rio de Janeiro, Brasília, Manaus e Salvador.

Também em 2005, a revista da Ordem dos Médicos, no número 23, publica um artigo, em que se propõe um “Plano Nacional Para a Hepatite C”, com três pilares fundamentais: informar, prevenir e tratar. No fundo, é o que temos feito, no nosso raio de ação.

Em 2010, decorre, em Lisboa, a reunião do grupo de especialistas do Viral Hepatitis Prevention Board, que integramos desde 2008. E que reúne personalidades internacionais, que se dedicam à prevenção e epidemiologia, alguns responsáveis da Organização Mundial da  Saúde, da Centers for Disease Control and Prevention, de Atlanta, e da European Liver Patients’ Association. Na reunião, participaram 60 profissionais de saúde, incluindo o então Diretor-Geral da Saúde, Dr. Francisco George, que conduziram 25 apresentações sobre todas as hepatites víricas em Portugal. Foi ainda produzida uma publicação, disponível na internet (www.vhpb.org). A reunião  intitulou-se “Burden and Prevention of Viral Hepatitis in Portugal”.

2011, o início da mudança

Tínhamos vindo a assistir, desde 1988, ao progressivo aumento da eficácia no tratamento da hepatite C, através de vários fármacos: aparecimento dos comprimidos Ribavirina, em 1995, do Interferão Peguilado (apenas uma injeção semanal), em 2005. Nesta data, a eficácia cifrava-se em 45% no genótipo 1 e 70-80% no genótipo 3. O tratamento, com muitos efeitos secundários, estendia-se durante 24 a 72 semanas. Um dos aspetos mais importantes do nosso serviço foi a disponibilização, desde o ano 2000, de um psicólogo na consulta de hepatologia, já que um dos efeitos secundários afectava a esfera neuropsiquiátrica. Contámos, desde 2007, com um excelente apoio do Dr. David Barreira, que dá consultas no mesmo espaço que a nossa equipa.

Em 2011, surgem dois novos fármacos de utilização oral, o Boceprevir e o Telaprevir, para serem utilizados em associação com o Interferão e a Ribavirina. Foi a época (2011 a 2014) da terapêutica tripla. A eficácia aumenta, mais uma vez, para cerca de 70 a 80% no genótipo 1. Fomos o hospital que mais doentes tratou em Portugal: cerca de 120. Mas os custos e a dificuldade da sua utilização (o Boceprevir era utilizado de oito em oito  horas, com uma carga de mais de quatro mil  comprimidos, muitos efeitos secundários, incluindo risco de morte de 1-2%) dificultaram a sua generalização.

Em 2011, o Serviço (Prof. José Velosa) publica um artigo na revista Digestive Diseases and Sciences, em que se comprova o elevado benefício associado ao uso da terapêutica na redução do risco de evolução para carcinoma hepatocelular.

2013: Ensaios Clínicos, todos curados

Em 2013, surge a oportunidade de realizar ensaios clínicos com os novos fármacos orais, que vieram a dispensar o uso do Interferão e, mais tarde, da Ribavirina. Conseguimos integrar 16 doentes em três ensaios clínicos. Todos se curaram. Cedo, percebemos a ausência de efeitos secundários e a rapidez da ação destes fármacos (Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir), já que, ao fim de uma semana de tratamento, a carga vírica era mínima, quase negativa.

Conseguimos participar em duas publicações na revista New England Journal of Medicine, no ano de 2014, em 4.º e 7.º lugares. De 2011 a 2014, esta revista, a de maior impacto mundial, publicou quase 40 artigos sobre hepatite C. A equipa para estes ensaios envolveu 25 profissionais, desde o próprio laboratório (Abbvie), coordenadora (Célia Guterres), enfermagem, técnicos de patologia clínica, farmácia, etc. A inovação foi disruptiva, os fármacos eram inicialmente demasiado dispendiosos e o envolvimento do país foi muito forte: associações de doentes (GAT, SOS hepatites, com Luís Mendão, Emília Rodrigues), doentes  (os “campeões, Karen, Zé Pedro, dos Xutos e Pontapés), Infarmed, comunicação social, hospitais, Assembleia da República, Ministério da Saúde, Direção-Geral da Saúde,  indústria farmacêutica, Ordem dos Médicos, Colégio da subespecialidade de Hepatologia, Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia (José Cotter e Leopoldo Matos), Universidade Católica Portuguesa (Ricardo Baptista Leite), entre outros.

Palácio de S. Bento

A Assembleia da República teve uma importância fulcral em três ocasiões: recebeu-nos na Comissão de Saúde em 5 de Fevereiro de 2014, tivemos a visita do e deputado Nuno Reis, acompanhado de Rui Tabosa, ao nosso serviço, e aprovação de um projeto de resolução (8/2014) que recomendava ao governo o “reforço das medidas de abordagem integrada das doenças hepáticas”. Esta proposta foi apresentada em plenário, com a aprovação de 96% dos deputados presentes.

Por fim, em Fevereiro de 2015, à hora dos telejornais, José Carlos Saldanha, na Comissão de Saúde da Assembleia da República, pediu, de forma muito emocional, ao Ministro Dr. Paulo Macedo a disponibilização da medicação para todos os doentes. Tal veio a acontecer poucos dias depois, o que tornou Portugal um dos primeiros países do mundo a fornecer aos seus doentes, sem restrições aparentes, os DAA, antivíricos de ação direta. O portal eletrónico do Infarmed, excecionalmente gerido pelo Dr. Jorge Rodrigues, assinala hoje a inclusão de mais de 20 mil  portugueses infetados, com uma taxa de cura de 97%. Não há paralelo na medicina dos tempos modernos. Vinte mil portugueses representam muito mais, entre familiares e amigos dos infetados. A evolução para cirrose, cancro e necessidade de transplante reduziu-se de forma muito marcada.

A medicação oral viria a ser aprovada em Fevereiro de 2015, para todos os portugueses infetados, sem restrições quanto ao grau de fibrose, e os custos assegurados, na íntegra, pelo Estado português, após acordo com a Gilead.

É bom tratar a hepatite C

Os benefícios do tratamento e da eliminação do vírus, que ocorre em definitivo em 97% dos doentes tratados com os fármacos de primeira linha, são múltiplos. Quantificámos 25 (físicos, psíquicos, sociais e de saúde pública) num dos nossos artigos publicado no World Journal of Gastroenterology. Existe hoje um fármaco de segunda linha, que já estamos a utilizar no nosso hospital e que permite tratar os 3% que não respondem à primeira.

Ao longo destas décadas, o serviço publicou, na área da hepatite C, cerca de 30 artigos nas grandes revistas internacionais generalistas, de  gastrenterologia e hepatologia: dois artigos no The New England Journal of Medicine (4.º e 7.º autor), Gastroenterology, Journal of Hepatology, Liver International, The Lancet Gastroenterology & Hepatology, World Journal of Gastroenterology, Journal of Viral Hepatitis, Annals of Oncology, The American Journal of Medicine, Clinical Gastroenterology and Hepatology, Journal of Clinical Virology, Digestive Diseases and Sciences, entre outros desafios futuros, que são do presente: promover o conceito de realizar, pelo menos uma vez na vida, o teste da hepatite C (anti-VHC), continuar a seguir os “curados” com cirrose, devido ao risco de carcinoma hepatocelular e tratar o mais rapidamente possível os que sabemos que já estão infetados. É um dever de cidadania e uma reponsabilidade ética e social. O Serviço formou uma equipa multidisciplinar (C-Free Team), sob a coordenação da Dr.ª Paula Ferreira e da D. Célia Guterres, com a colaboração das enfermeiras Elza Alpalhão, Isabel Tavares, Cátia Silva e Liliana Tavares e dos médicos Filipe Damião, Ricardo Crespo, Margarida Sobral Dias, Patrícia Santos, Sónia Bernardo, Carolina Simões, entre outros.. Temos trabalhado com várias instituições: Estabelecimento Prisional de Lisboa, Ares-do-Pinhal, Crescer, Centro das Taipas, Vitae, Comunidade Vida e Paz, GAT, Câmara Municipal de Lisboa.

Artigo publicado no New England Journal of Medicine em 2014.

O nosso serviço foi o que mais doentes tratou no País não só com a terapêutica tripla mas também com os novos antivíricos de ação direta.

Escola de Hepatologia Vírica

A paixão e o entusiasmo do fundador desta Escola, o Prof. Carneiro de Moura arrastaria consigo muitos outros elementos: à exceção do transplante hepático, tivemos sempre acesso, nos últimos 40 anos a todas as inovações na área das hepatites víricas. Cinco doutoramentos, dois em hepatite B, dois em hepatite C, um em hepatite Delta.

Capas das cinco teses de doutoramento.

O primeiro, em 1974 pelo próprio Prof. Carneiro de Moura, poucos anos após a identificação do vírus da hepatite B teria o título da “Resposta Imunológica ao Antigénio da Hepatite B”.

Do ponto de vista científico, salienta-se várias e múltiplas atividades: a forte presença nas sociedades científicas nacionais e internacionais. Seis elementos do Serviço seriam presidentes da Associação Portuguesa para o Estudo do Fígado e da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. O próprio Prof. Carneiro de Moura, organizaria duas reuniões internacionais da European Association for the Study of the Liver, a já referida presença em ensaios clínicos internacionais, a presença na criação da subespecialidade de hepatologia pela Ordem dos Médicos em 2005, mais de 30 artigos publicados em revistas internacionais, presença em reuniões de Consenso, em guidelines e normas de orientação, acesso aos testes de diagnóstico e aos fármacos inovadores, etc, etc

Todas estas atividades sob a égide da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa e do Hospital Santa Maria. Na realidade, todos os seus dirigentes ao longo destas quatro décadas foram facilitadores e criaram as condições de estabilidade e sustentabilidade que permitiram que os doentes hepáticos no campo das hepatites víricas tivessem acesso ao que de melhor se estava a fazer a nível nacional e internacional, à exceção do transplante hepático.

Rui Tato Marinho

Professor Associado com Agregação

Clínica Universitária de Gastrenterologia

Diretor do Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia do Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte