Sofia Marques e Pedro Simas
Unidade de Patogénese Viral
Instituto de Microbiologia e Instituto de Medicina Molecular
Faculdade de Medicina
Universidade de Lisboa

O objectivo da Unidade de Patogénese Viral é o de identificar mecanismos moleculares e celulares envolvidos no controlo da infecção por vírus herpes-gamma. A motivação para investigar estes mecanismos resulta do facto de infecções persistentes pelo vírus Epstein-Barr e vírus herpes associado ao sarcoma de Kaposi, causarem linfomas, em particular em indivíduos com o sistema imunitário deficiente.

Devido ao tropismo restrito do vírus Epstein-Barr e vírus herpes associado ao sarcoma de Kaposi, a maioria da investigação dos mecanismos de infecção está limitada à observação clínica dos pacientes. Deste modo, a Unidade de Patogénese Viral, concentrou os seus esforços de investigação na utilização de um modelo de infecção de ratinho de laboratório. O modelo usado consiste no estudo da infecção de um vírus herpes gamma de ratinho designado por vírus herpes de murideo-4 (MuHV-4). Este modelo de infecção permite a manipulação genética do vírus e o seu estudo no hospedeiro natural, o ratinho de laboratório.

Tendo em conta que a patologia associada a vírus gama-herpes está, na generalidade dos casos, associada à perda de controlo do sistema imunitário durante a fase de latência, a Unidade de Patogénese Viral está a utilizar este modelo de infecção para a identificação de mecanismos tanto virais, como do hospedeiro, para regular a carga viral latente num indivíduo. Especificamente com este trabalho (PLoS Pathogens 4(10): e1000177) conseguiu-se identificar que a expressão de um único epitopo viral reconhecido por linfócitos T CD8+ do hospedeiro é suficiente para determinar a carga viral de latência estabelecida. Em contra partida um indivíduo incapaz de reconhecer este epitopo apresenta invariavelmente uma carga viral superior.

 Com o objectivo de estudar a importância deste epitopo viral na patogénese do MuHV-4 gerou-se por, engenharia genética, vírus recombinantes que continham o epitopo mutado nos seus resíduos âncora. Estas mutações nos resíduos âncora foram suficientes para que o epitopo resultante não fosse apresentado na superfície das moléculas MHC-I das células infectadas, consequentemente as células T CD8+ são incapazes de identificar e eliminar as células B latentemente infectadas. Como resultado, em ratinhos infectados com estes vírus recombinantes as células B latentemente infectadas “fogem” ao controlo do sistema imunitário e proliferam sem controlo no centro germinativo.

Esta capacidade de fugir ao controlo do sistema imunitário confere a estes vírus mutantes uma vantagem competitiva sobre o vírus selvagem e, verificou-se que, numa situação de co-infecção o vírus mutante consegue dominar sobre o vírus selvagem ocupando todo o nicho de infecção nas células B do centro germinativo.

Estas observações sugerem que o silenciamento de genes característico da latência de vírus herpes conduz a que o número de epitopos possíveis seja suficientemente pequeno para que a perca de um único epitopo seja suficiente para alterar a patogénese da infecção. Estes resultados têm implicações no modo de intervir em situações de linfo-proliferação associada a vírus gama-herpes. A lição é que será necessário para cada caso individual identificar o genótipo do vírus e o haplotipo do hospedeiro, antes de planear qualquer intervenção.

Pode aceder ao artigo na internet utilizando o endereço:

http://www.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1000177

Marques S, Alenquer M, Stevenson PG, and Simas JP (2008). A single CD8+ T cell epitope sets the long-term latent load of a murid herpesvirus. PLoS Pathogens 4(10): e1000177.

Figura. As células B do centro germinativo latentemente infectadas com vírus gama-herpes mutantes escapam ao controle do sistema imunitário e proliferam anormalmente. Mostram-se hibridações com transcritos virais em corte histológico de baço de ratinho infectados com o vírus de herpes de murideo-4 mutante num epitopo reconhecido por células T CD8+.